Venom e Kraven the Hunter são apontados como os principais vilões em Homem-Aranha da Marvel 2, e os dois antagonistas realmente lutaram no passado. Amplamente considerado um dos maiores inimigos do Homem-Aranha, Venom foi introduzido em 1988 nas páginas de O incrível Homem Aranha. O caçador de grandes jogos sobre-humano Kraven, enquanto isso, fez sua primeira aparição em 1964. Desde suas apresentações, os dois lutadores ferozes se enfrentaram mais de uma vez, e Kraven e Venom em Homem-Aranha da Marvel 2 procure seguir essa tradição.
O título de 2018 Homem-Aranha da Marvel reinterpretou muitos dos vilões mais icônicos do herói escalador de paredes. Apresentado como o brilhante e gentil empregador de Peter Parker, Otto Octavius, o covarde Doutor Octopus acaba se revelando como o principal antagonista da aventura de mundo aberto. No entanto, o líder de gangue sobrenatural Mr. Negative e sua facção Demons servem como a principal ameaça nos dois primeiros atos do jogo. Outros ladinos notáveis como Shocker, Vulture e Rhino aparecem como lutas de chefes memoráveis ao longo do jogo.
Embora pouco se saiba sobre a versão de Kraven em Homem-Aranha da Marvel 2, o primeiro trailer do jogo confirma que ele está caçando Venom ao lado de Peter Parker e Miles Morales. A busca de Kraven em Homem-Aranha da Marvel 2 provavelmente levará a uma luta de três vias entre os vilões e os Homens-Aranha, com Nova York provavelmente sendo pega no fogo cruzado. Enquanto isso, cenas pós-créditos nos dois primeiros filmes da Insomniac Homem-Aranha da Marvel jogos sugerem que o simbionte Venom estará na posse do amigo de infância de Peter, Harry Osborn.
Mesmo antes Homem-Aranha da Marvel 2, Venom e Kraven the Hunter se enfrentaram repetidamente nas páginas da Marvel Comics. Um enredo de 2011 viu o Agente Venom, uma versão do Venom usada pelo veterano de guerra Flash Thompson, enfrentar Kraven, o Caçador, na pré-histórica Terra Selvagem. Escrito por Rick Remender com arte de Tony Moore, o enredo mostra Kraven e Venom perseguindo um ao outro através de selvas infestadas de dinossauros. Kraven eventualmente leva vantagem sobre Thompson, mas sua batalha é interrompida por um enorme morcego.
Os dois Homem-Aranha da Marvel 2 vilões se encontraram novamente em 2017 durante uma Veneno corrida escrita por Mike Costa e ilustrada por Mark Bagley. Com Eddie Brock como Venom mais uma vez, a história vê o protetor letal encontrar Kraven nos esgotos de Nova York. O lendário caçador supera Venom com sucesso em sua primeira luta, prendendo-o e ferindo-o com um rifle de alto calibre. Uma revanche mais tarde na história faz com que Kraven recrute Shriek, um supervilão com energia sônica, para explorar a fraqueza do simbionte Venom à alta energia sônica. No entanto, a corrida termina com Venom derrotando Kraven depois de entrar em um estado furioso.
Com base em encontros anteriores entre os dois, parece que Venom e Kraven, o Caçador, são bem combinados em uma luta. Venom pode ser um monstro alienígena superpoderoso, mas Kraven é um estrategista incrível capaz de colocar armadilhas e pensar à frente do simbionte sanguinário. Homem-Aranha da Marvel 2 verá Kraven caçar Venom ao lado de Peter e Miles, com armadilhas e truques provavelmente desempenhando um grande papel em sua busca. Alguns fãs estão esperando por um Venom jogável em Homem-Aranha da Marvel 2o que poderia permitir que os jogadores vivessem a briga de supervilões em primeira mão.